Стабiлiзацiя розчинiв для iнтАЩiкцiй. Пролонгування парентеральних лiкарських форм
Курсова робота
з технологii лiкарських препаратiв промислового виробництва
на тему:
тАЬСтабiлiзацiя розчинiв для iнтАЩiкцiй. Пролонгування парентеральних лiкарських формтАЭ
План
лiкарський препарат придатнiсть стабiлiзацiя консервант
Вступ
Стабiлiзацiя розчинiв для iнтАЩiкцiй
Методи стабiлiзацii лiкарських засобiв
Стабiлiзацiя легкоокислюючих речовин
Комплексний метод стабiлiзацii
Консерванти i iх застосування у виробництвi парентеральних препаратiв
Вступ
Лiкарськi засоби парентерального застосування (парентеральнi лiкарськi засоби) тАУ це стерильнi лiкарськi засоби, призначенi для введення шляхом iнтАЩiкцiй, iнфузiй або iмплантацiй в органiзм людини чи тварини.
Для виготовлення лiкарських засобiв для парентерального застосування використовують допомiжнi речовини, наприклад такi, що забезпечують iзотонiчнiсть препаратiв вiдносно кровi, регулюють рН, покращують розчиннiсть дiючих речовин, запобiгають iхньому розкладанню, забезпечують вiдповiднi антимiкробнi властивостi препарату. Цi речовини у використовуваних концентрацiях не мають негативно впливати на дiю Лiкарських засобiв i не мають викликати токсичнiсть або небажане мiсцеве подразнення.
Однiiю iз основних вимог до iнтАЩiкцiйних лiкарських форм i стабiльнiсть. Пiд стабiльнiстю препаратiв мають на увазi iх здатнiсть зберiгати фiзико-хiмiчнi властивостi й активнiсть, передбаченi вимогами фармакопеi або НТД протягом певного строку зберiгання.
До цього часу питання стабiлiзацii iнтАЩiкцiйних розчинiв недостатньо вивченi, незважаючи на те, що близько 90 % iх вимагають застосування стабiлiзаторiв або особливих умов приготування. Це пояснюiться тим, що розчини лiкарських речовин при термiчнiй стерилiзацii зазнають рiзних змiн. Причиною iх можуть бути реакцii гiдролiзу, окислення-вiдновлення, декарбоксилування, конденсацii, полiмеризацii, фотохiмiчноi деструкцii таВа iн.
Стабiлiзацiя розчинiв
При виготовленнi i зберiганнi лiкарських препаратiв нерiдко спостерiгаються змiни iх властивостей, якi протiкають з рiзною швидкiстю i ступенем виявлення. Це повтАЩязано iз зменшенням вмiсту лiкарських речовин чи зменшенням iх фармакологiчноi активностi, змiною властивостей лiкарських форм i т. д.
Подiбнi змiни впливають на термiн придатностi (зберiгання) препаратiв, котрий може коливатись вiд декiлькох годин (розчини антибiотикiв) чи днiв (розчини ферментiв) до декiлькох рокiв. Питаннями стабiльностi лiкарських засобiв у наш час придаiться велике значення.
Процеси, якi протiкають в препаратах можна умовно подiлити на фiзичнi, хiмiчнi i бiологiчнi. Умовнiсть заключаiться в iх взаiмозвтАЩязку: хiмiчнi перетворення можуть стати причиною фiзичних властивостей, в той час, як фiзичнi змiни стають причиною небажаних хiмiчних процесiв. Бiологiчнi ж процеси супроводжуються як хiмiчними, так i фiзичними перетвореннями.
До фiзичних процесiв, якi протiкають переважно при зберiганнi, слiд вiднести збiльшення розмiрiв частинок дисперсноi фази, розслоювання, змiна консистенцii, випарювання, сублiмацiю i iн.
Хiмiчнi процеси, якi протiкають нерiдко при виготовленнi препарату, особливо при термiчнiй стерилiзацii, i супроводжуються рiзнимиВаВаВаВа хiмiчними реакцiями тАУ гiдролiз, омилення, фотохiмiчнi, ензиматичнi перетворення i iн.
Бiологiчнi процеси, обумовленi життiдiяльнiстю мiкроорганiзмiв, часто приводять до небажаних хiмiчних перетворень дiючих речовин, iнколи - до змiни зовнiшнього вигляду лiкарськоi форми.
Стабiльнiсть лiкарських препаратiв залежить вiд багатьох факторiв тАУ температуру зберiгання, освiтлення, складу оточуючоi атмосфери, методу виготовлення, тобто технологii лiкарськоi форми, допомiжних речовин, виду лiкарськоi форми, особливо ii агрегатного стану, упаковки i iн.
Методи стабiлiзацii лiкарських засобiв
У наш час використовують такi методи стабiлiзацii лiкарських засобiв, як фiзичний, хiмiчний i комплексний метод.
Стабiлiзацiя фiзичними методами:
а)ВаВаВаВаВа киптАЩятiння води з наступним швидким ii охолодженням;
б)ВаВаВаВаВа насичення води для iнтАЩiкцiй вуглецю дiоксидом або iнертними газами;
в)ВаВаВаВаВа перекристалiзацiя вихiдних речовин;
г)ВаВаВаВаВаВа обробiток розчинiв адсорбентами.
При киптАЩятiннi води з наступним швидким ii охолодженням вмiст вiльного кисню у водi зменшуiться з 9 до 1,4 мл в 1 л., що суттiво знижуi iнтенсивнiсть окислювально-вiдновних процесiв у розчинах, забезпечуючи iх стiйкiсть.
Метод насичення води для iнтАЩiкцiй вуглецю дiоксидом або iнертними газами бiльш ефективний, нiж киптАЩятiння, так як вода, насичена цими газами, мiстить менше кисню порiвняно з перевареною (0,18 мг в 1 л.).
Метод перекристалiзацii вихiдних речовин застосовуiться для видалення домiшок, що мiстяться в них.
Домiшки, що мiстяться в лiкарських препаратах, можуть бути видаленi i методом адсорбцii iх розчинiв лiкарських речовин. Адсорбентом може бути вугiлля активоване та iн.
Стабiлiзацiя хiмiчними методами здiйснюiться додаванням у розчин хiмiчних речовин (стабiлiзаторiв).
Стабiлiзатори тАУ речовини пiдвищуючи хiмiчну стiйкiсть лiкарських речовин у розчинах для iнтАЩiкцiй.
Вимоги до стабiлiзаторiв:
- повиннi бути безпечними для хворого як у чистому виглядi, так i в складi з компонентами лiкарського розчину;
- повиннi бути дозволенi фармакологiчним комiтетом для застосування в медичнiй практицi;
- повиннi забезпечувати стiйкiсть лiкарського засобу.
Стабiлiзатори умовно можна роздiлити на три групи:
1. Антисептики;
2. Речовини, якi перешкоджають гiдролiзу солей i омиленню складних ефiрiв;
3. Антиокислювачi тАУ речовини, що перешкоджають окисленню.
У кожному окремому випадку добавка стабiлiзаторiв обТСрунтовуiться результатами експериментiв з хiмiчноi кiнетики розкладу лiкарськихВа речовин i бiологiчних випробовувань на нешкiдливiсть. Кiлькiсть стабiлiзатора, що додаiться, указуiться в ДФ, а також дiючих наказах МОЗ та iнструкцiях.
Всi складнi i рiзноманiтнi процеси деструкцii речовин, котрi можуть протiкати в розчинах, умовно можна роздiлити на два процеси: гiдролiз i окислення. Гiдролiз тАУ реакцiя iонного обмiну мiж рiзними речовинами (солями, ефiрами, бiлками, вуглеводами, жирами i т. д.) i водою, котру можна подати у виглядi
ВА+НОН↔НА+ВОН
де ВА тАУ гiдролiзуючи речовина;
НА i ВОН тАУ продукти гiдролiзу.
Найбiльш часто зустрiчаiться тип гiдролiзу тАУ гiдролiз солей, на ступiнь котрого впливаi хiмiчна природа солi, рН i концентрацiя солi в розчинi, температура розчину. При цьому необхiдно враховувати наступне:
Ø гiдролiзу пiддаються тiльки тi солi, котрi утворенi слабою основою i сильною кислотою або сильною основою i слабою кислотою, чи слабою основою i слабою кислотою. Солi, утворенi сильною основою i сильною кислотою (натрiю хлорид), гiдролiзу не пiддаються i iх воднi розчини мають нейтральну реакцiю середовища;
Ø при пiдвищеннi температури водного розчину (наприклад, при стерилiзацii) ступiнь дисоцiацii води рiзко зростаi, збiльшуiться концентрацiя iонiв Н+ i ОН- в розчинах послiдовно,ВаВа збiльшуiться можливiсть утворення слабодисоцiюючих продуктiв гiдролiзу;
Ø змiнюючи концентрацiю Н+ i ОН- в розчинах солей, можна керувати гiдролiзом, направляючи його в бажану сторону;
Ø при розбавленнi розчину водою гiдролiз посилюiться, якщо один iз компонентiв солi тАУ сильний електролiт. Якщо сiль мiстить два слабких компоненти, ступiнь гiдролiзу такого розчину не залежить вiд розведення.
У фармацевтичнiй практицi при розкладаннi лiкарських речовин можуть мати мiсце такi процеси:
1. Гiдролiз солей, утворених слабою основою i сильною кислотою, таких, як розчини солей алкалоiдiв i синтетичних азотних основ, в котрих гiдролiз протiкаi практично повнiстю. РЖони гiдроксила, якi утворюються при дисоцiацii молекули води звтАЩязуються в малодисоцiюючi основи ВОН, в результатi в розчинах накопичуються ввiльнi iони Н+, що приводить до пониження рН розчину:
ВА+НОН↔ВОН+ Н++А-
Зменшення концентрацii iонiв водню в розчинах, наприклад, в результатi вилуження скла, посуваi рiвновагу вправо, тобто посилюi гiдролiз. Нагрiвання розчину пiд час стерилiзацii збiльшуi ступiнь дисоцiацii води i пiдвищуi рконцентрацii iонiв водню в розчинах, наприклад, в результатi вилуження скла, посуваi рiвновагу вправо, тобто посилюi гiдролiз. Нагрiвання розчину пiд час стерилiзацii збiльшуi ступiнь дисоцiацii води i пiдвищуi рН розчинiв за рахунок вилуження скла, що в свою чергу посилюi гiдролiз солi i приводить до накопичення в розчинi важкорозчинних солей.
Такий процес гiдролiза можливий в розчинах солей стрихнiна, папаверина, наркотина, омнопона, навiть при незначному пiдвищеннi рН. При значному пiдвищеннi рН розчину (лужне скло) iнколи спостерiгаiться утворення порiвняно сильних вiльних основ, наприклад, новокаiна. Якщо основа добре розчинна у водi (основа ефедрина), то при пiдвищеннi рН випадання осаду не вiдбуваiться. РЖнколи вiльна основа алкалоiда не утворюi осаду внаслiдок утворення iз лугом розчинних продуктiв, наприклад, у випадку морфiна, апоморфiна, адреналiна, коли утворюються розчиннi у лужному середовищi фенолети. Однак, незважаючи на вiдсутнiсть зовнiшнiх змiн в розчинi, лiкарськi речовини гiдролiзуються i iх фармакологiчна дiя знижуiться.
Оптимальна концентрацiя водних iонiв в iнтАЩiкцiйних розчинах досягаiться шляхом добавки стабiлiзаторiв, котрi передбаченi у фармакопейних статтях. Розчини солей, утворених слабкою основою i сильною кислотою, стабiлiзують добавленням 0,1 М розчину хлористоводневоi кислоти. Кiлькiсть кислоти, необхiдна для стабiлiзацii розчину, залежить вiд властивостей i концентрацii речовини. Так у випадку приготування розчину новокаiну 2 %, 5 % i 10 % для попередження його гiдролiзу до диетиламiноетанола i П-амiнобензойноi кислоти (остання може декарбоксилюватись з утворенням анiлiна) додають 4,6 i 8 мл 0,1 М хлористоводневу кислоту на 1 л розчину
2.ВаВаВаВаВа Гiдролiз солей, утворених сильною основою i слабкою кислотою, таких, як розчин натрiя нiтрата, натрiя тiосульфата, кофеiн-бензоата натрiя, у котрих процес гiдролiзу також протiкаi практично повнiстю. Взаiмодiя В+ i ОН- приводить до утворення сильноi основи, яка повнiстю дисоцiюi на iони. Взаiмодiя Н+ i А- приводить до утворення слабодисоцiюючоi кислоти НА. Це приводить до зменшення у розчинi вiльних iонiв водню i накопичення надлишку iонiв ОН-, в результатi чого рН розчину збiльшуiться:
ВА+НОН↔В++ОН-+НА
Гiдролiтичнi процеси посилюються в кислому середовищi. Для пригнiченя гiдролiзу необхiдно створити слабо лужне середовище шляхом добавлення розчину натрiю гiдроксиду чи натрiю гiдроген карбонату. Так, стабiльнi розчини натрiю нiтрата одержують шляхом добавлення 2 мл розчину NaOH (0,1 моль/л), а кофеiн-бензоата натрiя тАУ добавленням 4 мл цього ж розчину на 1 л. Для отримання стабiльного розчину натрiю тiосульфату додають 20 г NaHCO3 на 1 л розчину.
3.ВаВаВаВаВа Гiдролiз солей, утворених слабою основою i слабою кислотою, характеризуiться нейтральною реакцiiю розчину в результатi утворення малодисоцiюючих молекул слабоi основи i слабоi кислоти:
ВА+ННОН↔ВОН+НА
Гiдролiз солi протiкаi бiльш повно у порiвняннi з попереднiми випадками i попередити процес можна тiльки з допомогою добавок ПАР. У фармацевтичнiй практицi цей тип гiдролiзу зустрiчаiться рiдко.
4.ВаВаВаВаВа Гiдролiз органiчних сполук, якi мають складно ефiрнi, амiднi, лактоннi, глiкозиднi i iншi звтАЩязки, котрi легко пiддаються розщепленню у водних розчинах з утворенням двох i бiльше речовин.У виробництвi розчинiв для iнтАЩiкцiй часто зустрiчаються гiдролiз складних ефiрiв, котрий проходить як в кислому, так i в лужному середовищi. Однак кислотний гiдролiз ефiрiв i зворотнiм процесом, в той час як лужний тАУ незворотнiй, оскiльки приводить до утворенню спирту i солi кислоти, а швидкiсть його в тисячу раз перевищуi швидкiсть кислотного гiдролiзу. Прикладами омилення складних ефiрiв може служити розкладання новокаiну (в нейтральних i слабо лужних розчинах) з утворенням дiетиламiноетанолу i n-амiнобензойноiкислоти; скополамiна (в лужному розчинi) з утворенням амiноспирту (скополамiна) i троповоi кислоти; спазмалiтина (у водних, особливо в лужних розчинах) з утворенням дiетиламiноетанолу i дифенiлоутовоi кислоти.
Аналогiчно складним ефiром гiдролiзуються амiди кислот, наприклад нiкотинамiд. Однак iх процес гiдролiзу протiкаi дуже повiльно i можливий тiльки при нагрiваннi з розчином iдкого натрiя. Гiдролiзу пiддаються складнi вуглеводи (цукри), серцевi глiкозиди i iн. речовини. Однак, найменш стiйкими у водних розчинах i карденолiди, котрi, при розкладаннi втрачають повнiстю чи частково свою бiологiчну активнiсть. Тому при стабiлiзацii рiзних органiчних речовин рекомендують використовувати рiзнi стабiлiзатори. Наприклад, для стабiлiзацii розчинiв новокаiну 0,5 %, скополамiну 0,05 % i спазмалiтину 0,5 % використовують розчин HCl (0,1 моль/л) у кiлькостi 4, 20 i 20 мл вiдповiдно; для стабiлiзацii розчинiв серцевих глiкозидiв (дезацетилолантозида С, дигiтоксина i ацетилдигiтоксина) застосовують фосфатний i ацетатний буфернi розчини, а для розчинiв глiкозиинiв глiкозидiв наперстянки тАУ розчин iдкого натрiя (0,1 моль/л).
Змiна рН середовищаВа не i iдиним способом стабiлiзацii лiкарських речовин в розчинах. В останнiй час для цих цiлей з успiхом використовують ПАР (явище мiцелоутворення), ВМС (утворення бiльш стiйких комплексних сполук) i iн. У кожному конкретному випадку введення стабiлiзаторiв в лiкарськi дисперснi системи потребуi детального вивчення.
Стабiлiзацiя легкоокислюючих речовин
Нерiдко у формацii прибiгають до стабiлiзацii легкоокислюючих речовин, таких як аскорбiнова кислота, адреналiну гiдротартат, вiкасол, новокаiн-амiд, етил морфiну гiдро хлорид, похiднi фенотiазiну i iн. речовини, якi мiстять карбонiльнi, фенольнi, спиртовi, амiногрупи з рухомими атомами водню. При приготуваннi розчинiв i iх стерилiзацii вказанi речовини легко окислюються в присутностi кисню з утворенням продуктiв окислення (бiльше чи менше токсичних порiвняно з вихiдними).
Стабiлiзацiя розчинiв, якi легко окислюються опираiться на знаннi механiзму iх окислення, в основi котрого лежить теорiя Баха-Енглера i теорiя розгалужених ланцюгових реакцiй Семенова. На практицi застосовують рiзнi методи, якi сповiльнюють процеси окислення:
Ø Використання iнгiбiторiв окислювального процесу речовин, якi мiстять атоми сiрки, фосфора, азота, здатнi руйнувати гiдро перекисi, сповiльнювати окислювальний процес;
Ø Застосовувати комплексоутворювачiв трилон Б, тета цин-кальцiй), здатних звтАЩязувати катiони металiв перемiнноi валентностi (залiзо, кобальт, мiдь, нiкель, хром i iн.), каталiзуючих утворення гiдроперекiсей;
Ø Використання хлористоводневоi кислоти чи буферних сумiшей iз цiллю зменшення рН середовища, оскiльки iони гiдроксила каналiзують швидкiсть реакцii окислення;
Ø Зменшення концентрацii кисню в розчинники i над розчином. З цiiю цiллю використовують свiжо киптАЩячену воду для iнтАЩiкцiй чи воду, насичену вуглекислоою, чи заповнення ампул у потоцi iнертного газу;
Ø Усунення прямоi дii свiтла на окислюючий процес лiкарських речовин за рахунок використання темноi, свiтло непроникаючоi тари.
У фармацевтичнiй практицi для попередження окисно-вiдновних процесiв в розчинах частiше використовують прямi антиоксиданти (натрiю сульфiт, натрiю мета бiсульфiт, метiонiн, кислоту аскорбiнову, ронгалiт, цистеiн i iн.), якi володiють бiльш високою здатнiстю до окислення, чим стабiлiзуючi лiкарськi речовини i непрямi антиоксиданти. До непрямих антиоксидантiв (комплексоутворювачiв) вiдносяться багато основнi карбоновi кислоти, оксикислоти (лимонна, салiцилова, винно-камтАЩяна i iн.), динатрiiва сiль етилендиамiнтетраоцтовоi кислоти i кальцiiва сiль трилону Б, тета цин, амiнокислоти, тiосечовина i iн.
Комплексний метод стабiлiзацii
Стабiлiзацiя комплексними методами здiйснюiться введенням декiлькох стабiлiзаторiв. Такий комплекс може бути представлений поiднанням рiзного типу стабiлiзаторiв: декiлькома прямими антиоксидантами; прямим i непрямим антиоксидантами; антиоксидантом i речовиною, що забезпечуi рН середовища; антиоксидантом i консервантом (антимiкробна стабiлiзацiя). Наприклад, декiлькома антиоксидантами стабiлiзуiться розчин дипразину 2 i 2,5 % для iнтАЩiкцiй: кислоти аскорбiновоi 0,2 %, натрiю сульфата безводного i натрiю мета бiсульфiту по 0,1 %.
Антиоксидантом i регулятором рН середовища стабiлiзуiться розчин iндигокармiну 0,4 %. Як стабiлiзатор вiн мiстить ронгалiт тАУ 0,05 i натрiю цитрат тАУ 0,1 %. Розчин сульфацилу натрiю 30 % для iнтАЩiкцiй стабiлiзуiться 1,5 г натрiю тiосульфату i 3,5 мл 1 М розчину кислоти хлористоводневоi на 1 л. розчину.
Розчин апоморфiну 1 % приготовляiться на розчиннику, що мiстить анальгiну 0,5 г, цистеiну 0,2 г, 0,1 М кислоти хлористоводневоi тАУ 40 мл в 1ВаВа л.
Антимiкробнi консерванти
В iнтАЩiкцiйних препаратах повиннi бути вiдсутнi мiкроорганiзми, тобто повиннi бути стерильнi. Коли збереження стерильностi гарантувати не можна, тодi вводяться антимiкробнi консерванти.
Вимоги до антимiкробних консервантiв:
- широкий спектр антимiкробноi дii при низьких концентрацiях;
- добра розчиннiсть;
- стабiльнiсть в широкому iнтервалi рН i температурiВаВаВа середовища;
- сумiснiсть з бiльшiстю лiкарських i допомiжних речовин;
- вiдсутнiсть впливу на органолептичнi властивостi лiкарського препарату;
- вiдсутнiсть здатностi до утворення стiйкоi форми мiкроорганiзмiв.
Консерванти не повиннi знижувати фармакологiчну ефективнiсть дiючоi речовини чи виявляти токсичну, алергiзуючу i подразнюючу дiю на органiзм людини.
Антимiкробнi консерванти не застосовуються, якщо:
- обтАЩiм, що вводиться в одноразовiй дозi, перевищуi 15 мл, крiм випадкiв, де це доведено i затверджено;
- препарати призначенi для внутрiшньо-порожнинних iнтАЩiкцiй або iнших iнтАЩiкцiй, якi мають доступ до спинномозковоi рiдини або iнтра- чи реiстробульбарних iнтАЩiкцiй.
Класифiкацiя консервантiв:
1. Неорганiчнi сполуки:
- борна кислота;
- натрiю метабiсульфат;
- натрiю сульфат.
2. Металоорганiчнi сполуки:
- мертиолат;
- фенiлртуть азотно кислота.
3. Органiчнi сполуки:
а)ВаВаВаВаВа спирти (бензиловий, фенiлетиловий, етиловий);
б)ВаВаВаВаВа феноли (фенол, тимол, крезол);
в)ВаВаВаВаВа органiчнi кислоти (бензойна, салiцилова, собiнова);
г)ВаВаВаВаВаВа солi четвертинних амонiiвих сполук (цетримiд, етонiй);
д)ВаВаВаВаВа ефiрнi олii.
Висновок
Таким чином, для тривалого зберiгання лiкарських препаратiв i для збереження iх фармакологiчних, фiзичних, хiмiчних властивостей необхiдно i надалi вивчати, дослiджувати i вдосконалювати рiзнi консерванти i стабiлiзатори, а також проводити пошуки нових ефективнiших методiв пролонгування дii лiкарських препаратiв.
Список використаноi лiтератури
1. Фармацевтичнi та медико-бiологiчнi аспекти лiкiв: Пiдручник для слухачiв iнститутiв, факультетiв пiдвищення квалiфiкацii фахiвцiв фармацii: У 2 т. Т. 2. (РЖ. М. Перцев, РЖ. А. Зупанець, Л. Д. Шевченко та iн.; за ред. РЖ. М. Перцева, РЖ. А. Зупанця. тАУХ.: Вид-во НФАУ, 1999. тАУ 448 с.
2. Тихонов О. РЖ., Ярних Т. Г. Аптечна технологiя лiкiв: пiдручник для фармацевтичних вузiв i факультетiв. (Пiд ред. О. РЖ. Тихонова. тАУ Харкiв: РВП тАЬОригiналтАЭ, 1995. тАУ с. 600: с. 147.
3. Державна Фармакопея Украiни.
Вместе с этим смотрят:
РЖсторiя виникнення та розвитку масажу
Аборты
Азотные и кислородные ванны, нафталановая нефть
Акушерська операцiя - накладання акушерських щипцiв
Анализ и обобщение информации о случаях медикаментозной аллергии